In vivo Įrodymai apie kanabidiolio (CBD) terapines savybes Alzheimerio ligai gydyti

Alzheimerio liga (AD) yra sekinanti neurodegeneracinė liga, kuria serga vis daugiau žmonių. Jai būdingas amiloido β ir tau hiperfosforilinimo kaupimasis, taip pat neuroinflammacija ir oksidacinis stresas. Dabartiniai AD gydymo būdai nesustabdo ir nepakeičia ligos progresavimo, pabrėždami naujų, veiksmingesnių gydymo būdų poreikį. Kanabidiolis (CBD) yra ne psichoaktyvus fitokanabinoidas, kuris in vitro parodė neuroprotekcines, priešuždegimines ir antioksidacines savybes. Taigi jis tiriamas kaip galimas daugiafunkcinis AD gydymo būdas. Čia apibendriname dabartinį CBD poveikio in vivo status quo nusistovėjusiuose AD farmakologiniuose ir transgeniniuose gyvūnų modeliuose. Tyrimai rodo CBD gebėjimą sumažinti reaktyvią gliozę ir neuroinflammacinį atsaką, taip pat skatinti neurogenezę. Svarbu tai, kad CBD taip pat panaikina ir neleidžia vystytis kognityviniam deficitui AD. Įdomu tai, kad kombinuotos CBD ir Δ terapijos⁹-tetrahidrokanabinolis (THC), pagrindinė kanapių sativa veiklioji medžiaga, rodo, kad CBD gali slopinti psichoaktyvų poveikį, susijusį su THC, ir galbūt tarpininkauti didesnei terapinei naudai nei vien tik fitokanabinoidas. Tyrimai pateikia "principinį įrodymą", kad CBD ir galbūt CBD-THC deriniai yra tinkami kandidatai į naujas AD terapijas.

Problema

Alzheimerio liga (AD) yra sekinanti neurodegeneracinė liga, kuriai būdingas kognityvinis nuosmukis. Tai yra labiausiai paplitusi demencijos forma, sudaranti daugiau nei 60% atvejų ir paveikianti daugiau nei 33 milijonus žmonių visame pasaulyje (Wisniewski ir Goni, 2014; Alzheimerio asociacija, 2015). Deja, dėl senėjančios visuomenės tikimasi, kad iki 115 m. šis skaičius pasieks 2050 milijonų (Wisniewski ir Goni, 2014). AD paprastai prasideda nuo nedidelio trumpalaikės atminties, mokymosi, bendravimo ir erdvinės orientacijos deficito. Vidutinio sunkumo ligos stadijoje deficitas pradeda daryti įtaką kasdieniam gyvenimui, įskaitant valgymą, apsirengimą ir emocinę kontrolę (Alzheimerio asociacija, 2015). Vėlyvose ligos stadijose yra visuotinis kognityvinių gebėjimų sutrikimas, turintys sunkių kalbos ir veido atpažinimo sutrikimų, dėl kurių pacientams reikia 24 valandų priežiūros. Ligai progresuojant, pacientai tampa vis imlesni ir kitoms ligoms (Alzheimerio asociacija, 2015).

Kilmė

AD skirstoma į dvi rūšis: vėlyvos pradžios sporadinę AD (>95% atvejų) arba ankstyvos pradžios šeiminę AD (<5% atvejų) (Gotz ir Ittner, 2008). Nors sporadinė AD yra labiausiai paplitusi forma, ji yra daug mažiau suprantama nei šeiminė AD. Šeimos AD taip pat žinoma kaip genetinė forma, nes ji atsiranda dėl autosominių dominuojančių mutacijų amiloido pirmtako baltymo (APP) gene arba presenilino 1 ir 2 (PS1 ir PS2) genuose (Gotz ir Ittner, 2008; Bettens ir kt., 2013). APP yra pirmtako molekulė, kuri yra suskaidyta į amiloido β (Aβ) peptidus, o PS1 ir PS2 koduoja γ sekretazės ir β sekretazės kompleksus, kurie tarpininkauja APP susiliejimui (Bettens et al., 2013; Gotz ir Ittner, 2008). Po APP sujungimo Aβ gali egzistuoti dviem formomis: Aβ₄₀ ir Aβ₄₂. Aβ₄₂ manoma, kad tai yra toksiškesnė baltymo forma, nes jis kaupiasi lengviau nei Aβ₄₀ (Chapman ir kt., 2001). Sporadinio AD priežastis yra ne tokia aiški ir dar turi būti apibrėžta, tačiau naujausi tyrimai rodo, kad ji gali atsirasti dėl sudėtingos sąveikos tarp kelių aplinkos veiksnių ir įvairių jautrių genų. Buvo pranešta, kad daugybė genų yra jautrūs atsitiktinės AD genai, o geriausiai dokumentuotas yra APOE (Kamboh, 2004).
Nors šeiminė ir sporadinė AD skiriasi savo priežastimi, ligos progresavimas nuo šio momento atrodo toks pat. Abi AD formos pasižymi neurodegeneracine kaskada, kurią, atrodo, skatina Aβ (besiformuojančios senatvinės plokštelės) ir hiperfosforilintos tau [formuojančios neurofibriliniai raizginiai (NFT)] kaupimasis (Chapman et al., 2001). Kaskada sukelia neuroinflammaciją ir oksidacinį stresą, kuris sukuria neurotoksinę aplinką, kuri stiprina neurodegeneraciją ir galiausiai sukelia kognityvinį nuosmukį (Hardy ir Selkoe, 2002; Ahmed ir kt., 2015). Be to, Aβ sukelta neurodegeneracija padidina glutamato kiekį AD pacientų smegenų stuburo skystyje (Pomara ir kt., 1992), o cholinerginiai neuronai prarandami smegenų srityse, svarbiose atminties apdorojimui (ir kartu su acetilcholino sumažėjimu) (Schliebs ir Arendt, 2011).

Dabartiniai gydymo būdai

Nepaisant to, kad mes geriau suprantame ligos mechanizmą, dabartiniai patvirtinti AD gydymo būdai teikia tik ribotą terapinę naudą. Yra keturi patvirtinti vaistai, trys yra acetilcholinesterazės inhibitoriai (rivistagminas, donepezilis ir galantaminas) ir vienas yra N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorių antagonistas (memantinas) (Mangialasche ir kt., 2010). Deja, visi jie buvo susiję su neigiamu poveikiu. Acetilcholinesterazės inhibitoriai gali sukelti pykinimą, vėmimą, viduriavimą ir svorio kritimą (Kaduszkiewicz et al., 2005), o žinoma, kad memantinas sukelia haliucinacijas, galvos svaigimą ir nuovargį (Herrmann ir kt., 2011). Be to, nė vienas iš šių gydymo būdų neužkerta kelio ligos progresavimui ar jo nepanaikina, o ligos simptomus gydo ribotai veiksmingai (Salomone et al., 2012).
Dabartiniai klinikiniai tyrimai, skirti įvertinti naujus AD gydymo būdus, yra skirti įvairiems AD patologijos aspektams, daug dėmesio skiriant Aβ. Klinikiniuose tyrimuose buvo tiriami tiek β, tiek γ sekretazės inhibitoriai, kurie vaidina lemiamą vaidmenį formuojant patologinį Aβ. Deja, β sekretas sunku nustatyti, o γ sekretazės turi daugybę funkcijų, dėl kurių atsiranda neigiamas šalutinis poveikis (pvz., sutrikęs pažinimas ir funkcionalumas, toksinis poveikis virškinimo traktui ir padidėjęs odos vėžio dažnis) (Imbimbo ir Giardina, 2011; Schenk ir kt., 2012). Taip pat buvo tiriama aktyvi ir pasyvi imunoterapija, nukreipta į senatvines plokšteles ir NFT. Aβ imunoterapija pelių modeliuose parodė potencialą, nes padidino Aβ mikroglijos fagocitozę ir sumažino kognityvinį nuosmukį. Tačiau II ir III fazės klinikiniuose tyrimuose šie gydymo būdai parodė ribotą veiksmingumą arba sukėlė sunkų nepageidaujamą poveikį (pvz., Meningoenchephalitis) (Mullane ir Williams, 2013). Neseniai atliktas tyrimas, kuriame buvo tiriama antikūnais pagrįsta Aβ imunoterapija, parodė daug žadančius rezultatus I ir II fazės tyrimuose, tačiau ši terapija dar turi būti atlikta III fazės klinikiniuose tyrimuose (Sevigny et al., 2016). Tau imunoterapija buvo veiksminga AD pelių modeliuose, tačiau klinikinių tyrimų metu ji buvo nelabai sėkminga (McGeer et al., 2006; Schenk ir kt., 2012; Mullane ir Williams, 2013).

Epidemiologiniai duomenys parodė, kad nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) yra susiję su sumažėjusia AD rizika (McGeer et al., 2006). Be to, tyrimai su gyvūnais parodė, kad gydymas NVNU gali susilpninti AD patogenezę, o tai rodo, kad neuroinflammacijos slopinimas gali sulėtinti AD progresavimą (Maccioni et al., 2009). Tačiau NVNU taip pat buvo susiję su sunkiu ilgalaikiu neigiamu poveikiu (pvz., virškinimo trakto problemomis) ir parodė tik ribotą veiksmingumą mažinant klinikinius simptomus arba užkertant jiems kelią (McGeer et al., 2006; Rojo ir kt., 2008).
Mažai tikėtina, kad bet koks vaistas, veikiantis vienu keliu ar taikiniu, sušvelnins sudėtingą patoetiologinę kaskadą, sukeliančią AD. Todėl daugiafunkcinis vaistų metodas, nukreiptas į keletą AD patologijų vienu metu, suteiks geresnės, platesnės naudos nei dabartiniai terapiniai metodai (Van der Schyf ir Geldenhuys, 2011; Bedse ir kt., 2015). Svarbu tai, kad endokanabinoidų sistema neseniai atkreipė dėmesį į AD tyrimus, nes ji yra susijusi su įvairių procesų, susijusių su AD, reguliavimu, įskaitant oksidacinį stresą (Marsicano ir kt., 2002), glijos ląstelių aktyvaciją (Germain ir kt., 2002) ir makromolekulių klirensą (Bilkei-Gorzo, 2012).

Kanabidiolis

Fitokanabinoidinis kanabidiolis (CBD) yra pagrindinis kandidatas į šią naują gydymo strategiją. In vitro nustatyta, kad CBD yra neuroprotekcinis (Esposito ir kt., 2006b), siekiant užkirsti kelią hipokampo ir žievės neurodegeneracijai (Hamelink ir kt., 2005), turėti priešuždegiminių ir antioksidacinių savybių (Mukhopadhyay ir kt., 2011), sumažinti tau hiperfosforilinimą (Esposito ir kt., 2006a) ir reguliuoti mikroglijos ląstelių migraciją (Walter et al., 2003; Martín-Moreno ir kt., 2011). Be to, buvo įrodyta, kad CBD apsaugo nuo Aβ sukelto neurotoksiškumo ir mikroglijos aktyvuoto neurotoksiškumo (Janefjord et al., 2014), mažina Aβ gamybą, skatindamas APP ubikiaciją (Scuderi et al., 2014) ir gerina ląstelių gyvybingumą (Harvey et al., 2012) (apibendrinta 1 lentelėje). Šios savybės rodo, kad CBD yra puikiai pritaikytas gydyti daugybę patologijų, paprastai randamų AD. 

Komentarų nėra

Atsakykite